Los ordenadores llevan tiempo como aliados de la investigación en medicina. Con el objetivo de acortar el tiempo de desarrollo de las nuevas moléculas y lograr que éstas alcancen la mayor efectividad cuando alcancen el mercado, los programas de cribado virtual, o docking, van ganando protagonismo. Antonio Morreale, coordinador de la Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, ha explicado a diario médico cómo se realiza el proceso de cribado: la investigación clínica tiene en los software informáticos a un gran aliado.
José A. Plaza 16/07/2008
Como respuesta a la complejidad que supone el desarrollo de nuevas moléculas que mejoren el tratamiento de enfermedades como el cáncer, la construcción de plataformas informáticas que encuentran de manera automática nuevos principios activos con perfil farmacológico adecuado se ha convertido en una práctica en continuo desarrollo.Para hallar de esta forma fármacos más específicos el punto de partida es muy básico. Todos los medicamentos incluyen en su composición un principio activo (ligando) responsable de su actividad. El resto de los componentes (excipiente) está constituido por sustancias inactivas que buscan asegurar que el principio activo llegue al lugar donde debe actuar; estas zonas se encuentran localizadas tanto en la superficie como en el interior de receptores, estructuras macromoleculares como proteínas y ácidos nucleicos.
Algoritmo contra el cáncer
El proceso por el que el ligando encuentra su centro activo y se acopla a él se conoce como docking. La Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, es una de las más activas en este campo. Coordinada por Antonio Morreale, se vale de bibliotecas de millones de compuestos químicos (quimiotecas) para buscar por medio de algoritmos los compuestos que mejor puedan encajar dentro del centro activo del receptor elegido. Este proceso, el cribado virtual de quimiotecas, pretende poner su granito de arena para que los tratamientos oncológicos sean cada día más efectivos. Morreale dirige un grupo que, principalmente, trabaja en el desarrollo de algoritmos capaces de predecir cómo las moléculas se unen a sus receptores biológicos: "El objetivo es modular su comportamiento, por ejemplo, inhibiendo el ciclo reproductivo del ADN dañado y frenando la proliferación de células tumorales".El trabajo es complejo: de la búsqueda de las moléculas más adecuadas "pueden surgir miles de posibles candidatos que hay que clasificar para finalmente llegar a un número manejable experimentalmente". Esta clasificación se hace con las llamadas funciones de puntuación, que asignan a cada molécula una puntuación determinada basada en lo bien que interaccione con el centro activo. Morreale asegura que es en este punto donde reside la mayor complejidad de todo el protocolo: en encontrar funciones de puntuación que sean lo suficientemente rápidas ("hablamos de millones de moléculas") y precisas ("necesitamos concordancia con los valores experimentales") para tener margen de acierto al elegir el fármaco candidato.
El espacio químico que se podría explorar es inabarcable; sólo una pequeña parte está formado por moléculas adecuadas para desarrollar un fármaco. Los investigadores manejan una gran cantidad de posibles interacciones: proteína-proteína, proteína-ADN, proteína-nanomolécula... "Si somos capaces de saber cómo se produce la unión y cómo modular estas interacciones, podremos diseñar moléculas más eficaces en la lucha contra cualquier enfermedad".
Una aguja en un pajar
Pero buscar nuevas moléculas "puede ser más difícil que encontrar una aguja en un pajar". El espacio químico que hay que explorar es enorme y sólo una pequeña parte está constituida por moléculas adecuadas para desarrollar un fármaco. En la actualidad, desde que se encuentra una molécula candidata hasta que ésta llega al mercado (si esto sucede, ya que puede darse el caso de que varios años de investigación terminen con un abandono) pueden pasar más de 15 años y la inversión puede alcanzar unos mil millones de dólares, un esfuerzo económico que no siempre se traduce en más posibilidades. Morreale explica que "después de años invirtiendo mucho dinero en programas de I+D para hallar nuevos fármacos, se ha descubierto que cuanto más dinero se aporta, menos moléculas nuevas aparecen". Esta realidad ha producido un auténtico boom de las alternativas teóricas, un complemento necesario para que la investigación clínica acorte sus plazos.
El cribado virtual, que busca moléculas según su estructura biológica, se ha incorporado al lenguaje de la medicina.
Reparar el ADN
Los métodos de docking, dependiendo del tipo de aproximación, son más o menos rápidos y precisos. Pero siempre son costosos: cribar una quimioteca de cuatro ó cinco millones de moléculas es complicado. Filtro tras filtro, los investigadores logran quedarse cada vez con un número menor de moléculas, a las que se aplican nuevos métodos más precisos y avanzados. Concretamente, el equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa trabaja con moléculas comerciales ligadas a la quimioterapia. La proteína hAFT, implicada en la reparación del ADN, es una de sus puntas de lanza; entra en juego cuando el material genético está dañado. Trabajar con ella para obtener los resultados deseados dista de ser un objetivo sencillo: "Al inducir modificaciones genéticas, tal y como hace la quimioterapia, se evita la reproducción celular. Pero si la proteína repara lo que nosotros hemos evitado, volvemos al punto de partida". Por ello, el grupo de Morreale diseña inhibidores que bloqueen el centro activo de la proteína e impida que se repare la molécula de ADN.
Hacia una cifra manejable
Estos inhibidores forman parte de los cinco millones de moléculas de que dispone el equipo. El primer paso es escanear la base de datos frente a esta proteína para observar las que mejor interaccionan. Éstas se convierten en cabezas de serie y con ellas empieza un nuevo ciclo de optimización, donde se busca cómo modificar su estructura para lograr una máxima actividad teniendo en cuenta la diana y los efectos secundarios. Cuando se comparan los resultados experimentales con los teóricos y el resultado es bueno, el proyecto gana en credibilidad. El grupo de Morreale desarrolla en el CBM Severo Ochoa todo el software informático necesario. Pero este trabajo no se puede efectuar en solitario. El grupo de bioinformática está en contacto con otros grupos experimentales, no sólo puramente farmacológicos, también relacionados con la cristalografía (para conocer la disposición tridimensional del complejo proteína-ligando), la medicina básica y la informática. La complejidad del cáncer y la posibilidad de que el conocimiento en torno a genes, proteínas y receptores, entre otros, pueda cambiar o perfeccionarse, podría dificultar aún más el trabajo con las quimiotecas. Pero Morreale trabaja con dianas cuya implicación en la enfermedad "ya está muy clara para la comunidad científica". El hecho de que muchas vías de señalización tumorales no se conozcan no debería, en principio, afectar a su trabajo.
El grupo trabaja con hAGT, proteína reparadora del ADN; diseñan inhibidores para bloquear su centro activo e impedir el desarrollo tumoral. El cribado virtual puede llegar más allá de la oncología. Desarrollar nuevas líneas terapéuticas "que podrían enfocarse, por ejemplo, a Alzheimer, es posible siempre que dispongas de una estructura tridimensional de la diana terapéutica". Además del cáncer, esperan otras enfermedades: si algo tiene la bioinformática es la multidisciplinariedad.
Un líder en el recuerdo
El grupo de Antonio Morreale está unido a la oncología por un lazo humano. El pasado mes de mayo Ángel Ortiz, líder del equipo, falleció debido a un cáncer: "Una de las razones de seguir trabajando en quimioterapia ha sido su pérdida, que se produjo como consecuencia de una de las neoplasias sobre las que más hemos trabajado". Ortiz fue uno de los creadores del programa Bipedd (plataforma bioinformática de integración para el descubrimiento de fármacos basado en su estrucutura biológica) y persona clave en la implantación del programa de Docking en Ibercivis (plataforma de conexión informática a un servidor en la que el investigador elige el proyecto científico en el que quiere colaborar; mientras su ordenador está desocupado, éste realiza cálculos y envía datos y resultados que la comunidad científica analizará posteriormente). El 20 de julio se hizo el lanzamiento público de la plataforma. Si los plazos se cumplen, en otoño "dispondremos de resultados preliminares en forma de nuevos inhibidores".
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